Un team di ricercatori dell’Università della California, Riverside, cercando di sviluppare una teoria di vecchia data per spiegare come gli ormoni entrano ed escono liberamente dalle cellule, ha ricevuto un significativo impulso sotto forma di un premio di $ 1 milione dalla WM Keck Foundation.
Gli ormoni steroidei – messaggeri chimici derivati dal colesterolo nel corpo – regolano la risposta immunitaria, la pubertà, la progressione del cancro, il metabolismo e l’infiammazione. Nonostante la loro importanza, si sa poco su come attraversano le membrane cellulari. I ricercatori del settore credono da tempo che la diffusione spieghi questo processo.
Sfidando questo dogma, i ricercatori dell’Università della California, Riverside, affermano di coinvolgere trasportatori di membrana che facilitano il trasporto di ormoni steroidei attraverso le membrane cellulari, in modo simile a una pista di aeroporto che guida i passeggeri da un terminal a un aereo.
Gli importatori sono trasportatori che passano il materiale nella fotocamera. La sovvenzione della Fondazione Keck consentirà ai ricercatori di caratterizzare il trasportatore Ecdysone Importatore (EcI) nella mosca della frutta, un organismo esemplare, e di identificare e caratterizzare trasportatori simili nei mammiferi utilizzando modelli murini e cellule umane.
In caso di successo, lo studio UCR, che interessa i processi dal controllo dei parassiti al cancro, sarà il primo a dimostrare la funzione e l’importanza dell’importatore di ormoni steroidei in vivo in qualsiasi organismo. Ciò faciliterà lo sviluppo di farmaci più specifici e con minori probabilità di provocare resistenza.
I trasportatori come EcI esistono in tutti gli animali, compreso l’uomo. In gran parte responsabili dell’assorbimento del farmaco, possono essere trovati in molte interfacce del tessuto ematopoietico e possono essere funzionalmente altamente specifici.
“Suggeriamo che gli ormoni steroidei dei mammiferi necessitino di trasportatori di tipo EcI per entrare nelle cellule”, ha affermato Sachiko Haga-Yamanaka, professore associato presso il Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dei Sistemi e ricercatore principale per la borsa di studio triennale. “Questi trasportatori sarebbero obiettivi ideali per i farmaci progettati per controllare il trasporto degli ormoni steroidei. Ci aspettiamo che il completamento con successo del nostro progetto dimostrerà che gli ormoni steroidei non entrano nelle cellule attraverso la semplice diffusione, ma piuttosto attraverso i trasportatori posti come porte girevoli all’interno della membrana cellulare “. Ciò invertirebbe il paradigma di vecchia data in endocrinologia secondo cui gli ormoni steroidei vengono importati nelle cellule solo per semplice diffusione. »
Gli ormoni steroidei sono secreti dalla corteccia surrenale, dai testicoli e dalle ovaie, nonché dalla placenta durante la gravidanza. Aiutano a bilanciare il sale e l’acqua nel corpo e svolgono un ruolo nel modo in cui il corpo resiste a malattie e lesioni. Solubili in lipidi (grassi), possono passare attraverso la membrana cellulare delle cellule bersaglio in qualche modo senza aiuto, ma ora il team dell’UCR ha scoperto che l’assorbimento può essere richiesto per i portatori più efficienti.
Haga-Yamanaka si unirà al progetto dei co-fondatori Naoki Yamanaka, assistente professore di entomologia ed esperto di segnalazione di ormoni steroidei negli insetti; e Francis Sladek, professore di biologia cellulare ed esperto di segnalazione dei recettori nucleari dei mammiferi e biologia del cancro. Oltre a lavorare per dimostrare che gli ormoni steroidei richiedono trasportatori di membrana per entrare nelle cellule in vivo , la triade cercherà di dimostrare che le sostanze chimiche possono manipolare i trasportatori: conoscenza particolarmente utile per lo sviluppo di farmaci. p>
Per dimostrare che i trasportatori simil-EcI svolgono un ruolo fondamentale nell’assorbimento degli steroidi nei mammiferi, i ricercatori lavoreranno sui topi e sulle linee cellulari umane e si concentreranno sui glucocorticoidi, un gruppo di ormoni steroidei prodotti durante lo stress dalla ghiandola surrenale.
“Ci aspettiamo che il nostro lavoro dimostri per la prima volta che i trasportatori di membrana fungono da conduttori efficienti nelle cellule dei mammiferi, facilitando l’ingresso di ormoni steroidei nei loro tessuti bersaglio”, ha detto Yamanaka, il cui laboratorio ha identificato per primo l’ECI. “In studi preliminari sulla mosca della frutta, abbiamo trovato trasportatori in grado di trasportare ecdysone in vitro e in vivo . Ulteriori studi su topi e cellule umane mostreranno che diversi trasportatori simili a EcI regolano il rilascio di ormoni steroidei a diversi tessuti e questo assorbimento può essere manipolato. Non solo questo cambierà radicalmente la nostra comprensione fondamentale del funzionamento degli ormoni steroidei, ma potrebbe anche portare a una nuova classe di farmaci e agenti di controllo dei parassiti “.
La generosa ricompensa di Keck consentirà a Haga-Yamanaka, Yamanaka e Sladek di sfogliare una libreria di sostanze chimiche naturali e sintetiche che facilitano o ostacolano i trasportatori. Una volta aggiunti all’elenco dei candidati chimici, li testeranno in vivo per identificare i reagenti per manipolare l’assorbimento degli ormoni steroidei e la funzione dipendente dai tessuti.
“È probabile che questo esercizio aiuti a definire una nuova classe di farmaci per regolare una serie di processi patologici che controllano gli ormoni steroidei”, ha detto Sladek. “Siamo fiduciosi che i risultati della nostra ricerca su varie specie apriranno la strada all’identificazione di sostanze chimiche che possono bloccare l’assorbimento di ecdysone e controllare insetti nocivi e vettori di malattie, nonché aiutare nello sviluppo di farmaci per alterare l’assorbimento di steroidi specifici. ormoni negli esseri umani. »
A seguito di questo progetto, i ricercatori intendono indagare se i portatori come EcI possono anche trasportare ormoni steroidei dei mammiferi come estrogeni, androgeni e progestinici. Verrà inoltre esplorato il ruolo dei portatori nei tumori ormono-dipendenti.